Het gen SPRED1 ligt op chromosoom 15 en codeert voor een eiwit dat – net als neurofibromine bij NF1 – betrokken is bij de remming van ongecontroleerde celgroei. Door een mutatie in het SPRED1 gen wordt er weinig of geen SPRED1 eiwit aangemaakt, zodat dit eiwit zijn functie onvoldoende of niet uitvoert. Waarschijnlijk is het SPRED1 gen ook verantwoordelijk voor de cognitieve- en gedragsproblemen die bij Legius syndroom kunnen optreden, aangezien het SPRED1 eiwit ook nodig is voor de plasticiteit van de contacten tussen hersencellen. Deze plasticiteit in de hersenen maakt leren mogelijk.

Tot op heden zijn geen verbanden gevonden tussen het type mutatie (de manier waarop het gen is veranderd) en de ernst of het verloop van de aandoening.

Net als NF1 en NF2 wordt de aandoening met een kans van 1 op 2 doorgegeven op kinderen (autosomaal dominante overerving). In ongeveer 3 op de 10 gevallen is de mutatie spontaan ontstaan. Er zijn nog geen gegevens over een eventuele mozaïekvorm van Legius syndroom.

Bij een kinderwens zijn prenatale diagnostiek en PGD (embryoselectie) beide mogelijk wanneer het type mutatie in het SPRED1 gen van de toekomstige ouder bekend is (zie verder Genetica en overerving bij NF1).